乳腺癌筛查进入按个人风险分层的时代

本文是系列报道的一部分，聚焦于正在重塑乳腺癌筛查与预防的突破性进展，旨在实现个性化护理、更早发现癌症并挽救生命。阅读其余故事请见 此处。

去年9月，玛格丽特·马克（Margaret Mack）将唾液吐入试管并寄出进行基因检测时，她并未多想。这位38岁的儿童治疗师表示，她之所以决定参与一项乳腺癌筛查试验，是因为女性健康领域“研究严重不足”。填写问卷并寄送唾液样本是一种“低门槛的行善方式”。

马克没有乳腺癌家族史。她所拥有的是乳房肿块，或者说乳房容易发生良性组织变化，这种情况可能出现在多达一半的女性身上。在过去几年里，她发现自己陷入了一种循环：向全科医生或妇科医生报告发现肿块，然后接受影像学检查，结果却得知并无大碍。“他们通常会说：‘你没事。你来这儿干嘛？这只是致密组织。等你40岁再来吧。’”因此，当她收到基因检测结果时，她震惊地发现自己携带一种PALB2变异体。PALB2被称为BRCA3，它带来的终生乳腺癌风险与BRCA1和BRCA2突变一样令人担忧：高达58%。

该变异体使马克被归类为临床试验中的最高风险组，该试验名为WISDOM（根据风险指标知情筛查的女性）。在这项始于2016年的 ongoing 研究的当前阶段，30至74岁的女性会根据综合评估被归入低风险、平均风险、高风险或极高风险组。评估因素包括基因；年龄、种族和乳腺癌家族史等健康及人口统计信息；以及近期乳腺X线摄影（mammogram）得出的乳房密度评分。马克所在风险组的女性建议每六个月进行一次筛查，在乳腺X线摄影（乳腺癌筛查的金标准）和MRI之间交替进行（研究表明，MRI比单独使用乳腺X线摄影能发现更多早期肿瘤）。

马克立即预约了一家高危诊所，在那里她接受了乳腺X线摄影、超声检查和MRI——并且直到最后一项检查才得知，事实上她已经患有导管原位癌（DCIS）。这被认为是一种0期乳腺癌，尽管她的属于高级别，意味着细胞看起来非常异常，并威胁要迅速扩散到周围组织。“我们及时发现并处理了它，”她说。“但如果让它在我体内一直待到40岁，也就是我下一次接受影像检查的时候，情况就会相当糟糕。”

乳腺癌仍然是当今女性面临的最紧迫的健康问题之一，在美国，每八名女性中就有一人患病。几十年来，不断变化的且往往相互矛盾的筛查指南使得人们难以确定何时以及多久应该开始接受乳腺X线摄影检查。考虑到保险覆盖情况或其缺失，想要采取主动措施更是难上加难。

共识已大致统一为一种基于年龄的方法：等到40岁，然后每年进行一次乳腺X线摄影检查。但随着乳腺癌越来越多地侵袭像Mack这样的年轻女性，且往往以更具侵袭性的形式出现（2013年至2022年间，50岁以下女性的发病率上升了1.4%，而各年龄组的整体上升幅度为1%），人们已经清楚地认识到，风险并非对所有人来说都随年龄稳步增加。“我们并不将乳腺癌视为一刀切的疾病，那么为什么我们要用这种方式进行筛查呢？”加州大学旧金山分校乳腺癌护理中心主任、WISDOM研究的主要作者Laura Esserman博士说。

这是全国各地的医生们一直在自问的问题，它正在为基于风险的个人化乳腺癌筛查新时代铺平道路。自筛查问世以来首次，女性将获得所需的信息，以便以最适合自己的方式进行筛查——在为时已晚之前。“仅仅‘出去并在40岁时做你的乳腺X线检查’这样的信息让我抓狂，因为如果那真的如此有效，我们就不会有每年超过4万名女性死于乳腺癌[在美国]”，Esserman博士说。“我们必须做得更好。”

乳腺癌筛查指南长期以来一直存在争议，因为关于什么最能惠及大多数女性的证据相互矛盾。美国癌症协会（ACS）于1977年制定的原始指南建议，所有50岁以上的女性应每年接受一次乳腺X线检查。（然而，发现肿块或注意到其他症状始终需要超出典型筛查方案的诊断性影像学检查。）一项大型临床试验的早期结果显示，在这一群体中广泛筛查可以挽救生命。

到了20世纪80年代，乳腺X线技术得到了改进，常规筛查的数据表明乳腺癌开始在年轻女性中出现。ACS降低了起始年龄，建议所有35至39岁的女性接受一次基线乳腺X线检查，40多岁的女性每一年到两年接受一次乳腺X线检查。与此同时，随着新数据对50岁以下女性接受乳腺X线检查的好处提出疑问，包括ACS和国立癌症研究所（NCI）在内的多个组织开始辩论理想的筛查起始年龄和频率。

包括ACS和国立癌症研究所（NCI）在内的一组机构于1987年召开会议进行讨论。他们的共识是：跳过基线图像，但从40岁起每一年到两年接受一次乳腺X线检查，50岁以后则每年一次。然而，另外两个组织，包括美国预防服务工作组（USPSTF），持不同意见；USPSTF于1989年发布了其首份指南，建议从50岁起每一年到两年接受一次乳腺X线检查。在接下来的几十年里，这种分歧日益加深，各组织关于开始筛查的年龄建议在40岁和50岁之间反复摇摆。

2015年，美国癌症协会（ACS）再次将年度乳腺X光检查的起始年龄从40岁上调至45岁，但也指出40至44岁的女性“应有权选择”是否进行乳腺X光检查，这取决于其个人可能获得的益处与受到的伤害。随后在2024年，美国预防服务工作组（USPSTF）采取了相反的方向，将其关于开始进行乳腺X光检查的指导方针从50岁改为40岁——但建议仅每两年筛查一次。这种反复拉扯导致我们陷入了目前的僵局，大多数组织建议女性从40岁起每年进行一次乳腺X光检查。难怪许多女性感到沮丧和困惑，甚至有些人完全放弃了筛查。

显示早期乳腺癌病例呈上升趋势的数据促使人们需要再次重新审视相关指南。对于年轻的癌症幸存者、他们的家人以及任何希望主动关注自身健康的人来说，似乎只需降低筛查年龄就能解决问题。但总体而言，40岁以下女性患乳腺癌的比例仍然很小：约占4%。“要针对普通人群做出筛查建议，我们需要有证据表明其益处大于伤害，”山谷-西奈综合癌症护理中心乳腺及妇科医疗肿瘤科主任Eleonora Teplinsky博士表示，她也是Beyond the Pink一书的作者。“目前，我们在40岁以下女性中尚未获得这样的证据。”

这些伤害主要与假阳性结果有关。大多数年轻女性的乳房组织非常致密，这使得解读乳腺X光片变得困难——致密组织和癌症都会呈现为白色。乳房密度高的女性经常被召回进行额外的影像学检查。研究表明，多达85%的被标记为需随访的40岁以下女性的乳腺X光检查结果最终被证实为假阳性，这意味着大多数这些女性遭受了不必要的筛查和活检。Teplinsky博士指出：“某些人可能会说，‘我愿意接受假阳性或额外的活检’，但这并不意味着我们可以向整个人群广泛推荐这种做法。”数据还显示，收到假阳性结果的女性未来再次参与筛查的可能性较低。

我们的停滞状态揭示出，没有任何一种基于人群的单一方法能够完全奏效。一个仅专注于年龄的系统总是会漏筛某些女性——特别是那些高风险的年轻女性，她们更常见侵袭性较强的乳腺癌形式——同时过度筛查其他低风险女性，因为发现的多数是无大碍的结果。这就是为什么Teplinsky博士及其同行对一种新的基于风险的方法感到兴奋的原因——该方法利用先进技术来在正确的时间识别出正确的人群。

在过去几十年的筛查指南分歧中，一些医疗机构开始根据风险程度对谁应接受更密集的筛查做出粗略区分。最初，这种风险定义模糊，主要集中在家族史上，因为科学家在20世纪90年代发现乳腺癌可能是遗传性的。

到2000年代中期，新兴的风险评估测试开始帮助正式确定分类。目前仍在使用的流行模型包括 Tyrer-Cuzick 和 Gail 模型，它们根据人口统计和健康因素（如年龄、种族、生殖史（例如初潮年龄和生育年龄，如适用）以及乳腺癌和卵巢癌的家族史）计算五年期和终身乳腺癌风险。终身风险的結果被归类为平均风险（低于15%）、中等风险（15%至19%）和高危风险（20%或以上）。

2007年，美国癌症协会（ACS）建议，根据这些测试之一终身风险达到或超过20%的女性应将MRI加入其筛查方案。这一数字作为补充成像的高危认定标准得以保留；2019年，美国预防服务工作组（USPSTF）建议为五年风险达到或超过3%的女性提供他莫昔芬等降低风险的药物，这是一种可阻断雌激素作用的药物，而雌激素可能会促进某些乳腺癌的发展。

然而，风险评估测试仍未得到广泛利用，主要是因为最初并不清楚谁应该接受测试以及何时进行。直到2018年才出台指导方针，当时美国放射学院（ACR）首次建议所有女性应在30岁之前由医生进行正式的风险评估——该建议在2023年调整为25岁。但此后，尚未就应由哪些医生在何种就诊情况下实施这些测试，以及如何频繁重复评估以应对不断变化的风险，建立统一的标准护理规范。

这些测试对医生来说也不容易融入他们的工作流程。“[你的医生]必须带你经历一系列长问题，”加州大学旧金山分校放射学助理教授兼乳腺影像研究者 Maggie Chung 博士说，“信息可能不完整或不准确，特别是存在语言障碍时，而且耗时。”在短暂的医生问诊中，还可能存在其他优先级更高的事项。

面向消费者的在线风险评估测试版本的推出使得个人自行操作成为可能，但这要求女性了解这些测试并主动寻找。女演员 Olivia Munn 公开感谢 Tyrer-Cuzick 测试 挽救了她的生命，使该测试获得了更多关注，但这不太可能在临床实施方面产生显著影响。（Munn 目前正与参议员 Mark Kelly 合作推动立法，要求医生将终身乳腺癌风险评估纳入女性的常规体检。）华盛顿放射科的乳腺放射科医生 Anjali Malik 博士表示：“我们仍然错过了许多40岁时才来就诊的[高危]人群，我心里想：‘天哪，我希望我们在过去十年里就能看到你们。’”

更糟糕的是，传统风险评估在准确性方面存在局限性，特别是在黑人和西班牙裔女性中，因为它们最初主要是基于白人女性的数据开发的。Esserman 博士表示，它们也只捕捉到了整体风险图景的一部分，因为“它们 heavily weighted to family history”，而这仅出现在约15%的乳腺癌病例中。对于没有家族史的人，这些测试可能会低估风险。

以41岁的营销高管珍妮弗·伯恩斯（Jennifer Burns）为例，她在36岁时首次向初级保健医生咨询关于乳腺X光检查的事宜。鉴于她观察到年轻人群中乳腺癌病例的增加，她希望采取主动措施。然而，医生以她的年龄尚小且无家族史或症状为由拒绝了她的请求。

不久之后，一条关于Tyrer-Cuzick测试的社交媒体帖子引起了她的兴趣。她的得分为13.9%，表明风险处于平均水平，因此她没有就此与医生进一步讨论。两年后，一次与朋友关于乳腺癌的交谈促使她进行了自我检查，手指触碰到了一个较大的肿块。结果发现那是一个7厘米的肿瘤：III期浸润性导管癌。她被送入接受一系列高强度治疗——化疗、双侧乳房切除术、放疗——随后又进行了部分子宫切除术和激素阻断药物治疗。

经典风险评估测试中遗漏了许多非传统风险因素，如生活方式（饮食、运动、吸烟和饮酒）和环境（一组难以测量且具有不同健康影响的化学暴露），研究人员发现这些因素对年轻女性尤其相关。即使在这些模型中，遗传因素也未得到充分考量。它们以家族史作为遗传易感性的替代指标，因为基因检测目前仍仅限于那些有强烈家族史的人群。但正如 Mack 的经历所示，有可能在没有家族史的情况下遗传乳腺癌基因突变（如 BRCA1 或 BRCA2），反之亦然。例如，你可能从父亲一方遗传突变，或者女性亲属较少；或者你的母亲可能因非遗传原因患上乳腺癌。

除了大型基因突变外，人们还可能遗传一组微小的遗传变异，这些变异 collectively（共同）可能推高乳腺癌风险——这被称为多基因风险（polygenic risk），且完全可能没有任何家族史。虽然目前认为只有5%到10%的乳腺癌病例与特定的遗传突变有关，但研究人员现在认为，多基因风险可能在更多病例中发挥作用。

当前风险评估的局限性以及缺乏明确的使用流程，也使得在收到高风险结果时采取行动变得困难。尽管各州法律日益推动保险公司为高风险女性（无论年龄大小）提供补充筛查的覆盖，但保险公司在接受何种标准作为医疗必要性的证明方面存在差异，而在某项风险评估测试中获得高分并不总能满足这一要求。

这些在可行性和有效性方面的明显空白使我们长期未能建立起理应拥有的基于风险的管理体系——直到如今。新一波现代风险预测工具正准备以更简单、更准确的方式评估风险，从而更好地捕捉像伯恩斯这样一直被遗漏的年轻女性。

由埃瑟曼博士及其同事开展的 WISDOM 试验反映了新兴方案之一：为所有30岁以上的女性提供基因检测，而不仅仅是那些有明确家族史的人。其当前的综合基因检测检查与乳腺癌相关的12种不同基因突变（例如 CHEK2 和 ATM，每种都将终身乳腺癌风险提高至约20%至30%）以及可能影响多基因风险的数百万个微小变异。在试验的第一阶段，研究人员发现，将基因见解添加到典型的风险问卷中，使12%至14%的女性进入了更准确的风险组。而在得知自己携带基因突变的受试者中，有30%的情况与麦克的经历相似：她们没有已知的家族史，因此否则可能要到为时已晚时才得知这一信息。

近年来，基因测序的成本大幅下降，使得大规模人群检测变得更加可行。（WISDOM 科学家也在积极鼓励保险公司承保大规模检测；目前，只有具有家族史的人才能获得承保。）尽管医疗保健系统传统上避免向任何人提供基因检测，因为结果可能会引发焦虑，但了解未来风险也带来了不可估量的好处。

对于麦克来说，这种情报可能是救命的。她接受了双侧乳房切除术来治疗癌症，现在每六个月看一次肿瘤学家进行定期监测。“我是一颗定时炸弹，而我当时并不知道。”她说。此后，她将自己的结果分享给了女性亲属，其中几人发现自己也是 PALB2 携带者，目前正在调整筛查计划或采取预防措施。“连锁反应如此深远……我是基因检测的布道者，”她说。

另一种新型风险评估利用人工智能分析乳腺X光图像，捕捉此前任何工具都无法捕捉到的东西：生活方式和环境风险。“你喝的水、呼吸的空气、摄入的化学物质、饮酒量、是否吸烟……这些都会影响你的身体，并记录在你的乳腺组织中，”马萨诸塞州总医院乳腺成像专家 Connie Lehman 医学博士、哲学博士说道，她是 Clairity Breast 的开发人员，这是首个获得 FDA 批准的 AI 乳腺癌风险工具。这些组织变化是人眼无法察觉的。AI 可以检测并将它们与数十万张其他乳腺X光图像中的模式进行比较——其中一些来自五年内患癌的女性，另一些来自未患癌的女性——以评估你五年的乳腺癌风险。

Clairity 于去年二月在贝斯以色列女执事医疗中心上市，随后扩展到科罗拉多州的 Invision Sally Jobe 成像中心，更多地点即将推出。当前价格为199美元，但该公司正在努力争取一个代码以实现保险覆盖。本月，它还将与在线健康平台 Everlywell 启动合作。全国各地的女性可以获得帮助，安排附近的乳腺X光检查，然后提交图像以获得 Clairity 五年风险预测，并由 Everlywell 提供商提供咨询，费用为250美元。

4月，美国国家综合癌症网络（NCCN）正式推荐从35岁开始使用基于人工智能的风险预测工具，将五年风险达到或超过1.7%定义为中等风险，并以此作为探索更高级筛查的触发条件。这一转变是在多项研究之后出现的，这些研究表明，Clairity等AI工具要么优于典型的风险评估测试，要么在联合使用时对其有所改进。

Lehman博士表示：“这项指南明确承认，‘我们不能像过去那样再争论15年：‘到底是50岁还是40岁？’”“我们知道年轻女性也会患乳腺癌——但我能理解我的同事们曾说，‘好吧，我们不能对所有30多岁的女性进行筛查。’Clairity帮助我们筛选出那些需要关注的年轻女性。”Burns认为，如果在她35岁时存在这种预测工具，很可能会将她标记为高风险，甚至可能让她完全避免被诊断出癌症。（她的医生怀疑，在她确诊之前，癌症可能已经潜伏了数年。）

乳腺影像研究者Chung博士正在探索一种名为Mirai的类似AI工具——该工具也根据乳腺X线摄影检查中的细微模式预测风险——是否能够比典型的风险评估更准确地标记出需要补充MRI检查的女性。Chung博士表示，未来其他AI模型还可以利用目前存储在电子健康记录（EHR）中的所有数据（如临床信息、人口统计数据和既往测试结果）来估算乳腺癌风险。这样一来，风险评估可以在年轻时自动开始，包括那些尚未接受过乳腺X线摄影检查的人群。此外，这也不需要患者填写问卷，并且随着新健康事件的记录，它会保持最新状态。

Chung博士说：“结果是获得更全面、准确的患者风险快照，我们可以将其转化为可操作且量身定制的措施——例如建议在这些年份进行MRI检查，而不是将其作为长期的普遍推荐。”其他正在研发中的进展还包括超特异性基因检测——提供对侵袭性与生长缓慢型乳腺癌风险的更深入洞察的工具——以及甚至可以检测与癌症相关的全氟和多氟烷基物质（PFAS，俗称“永久化学品”）水平的血液检测。

这些新兴风险工具的共同点在于向精准性、客观性和便捷性的转变。女性不再需要自行判断是否需要风险评估测试（如果医生未提及），然后填写问卷并记得随时间重复填写——结果可能仍然得到错误的评分。相反，她们可能会拥有一个从年轻时就开始扫描其EHR以评估风险的AI工具，30岁时可进行基因检测，并在35岁时进行一次特殊的乳腺X线摄影检查，告知她们的五年风险。我们越能准确地锁定需要额外或高级筛查的女性，为保险覆盖这些成像检查提供的理由就越充分。

同时，专家强调尽早与医生讨论个人乳腺癌风险的重要性，即使这意味着主要依赖经典检测，并思考家族史和某些生活方式因素可能对你产生的影响。最终，新工具可能会使问卷过时，但就目前而言，Teplinsky 博士和 Malik 博士都指出其价值，尤其是对那些尚未被新模型覆盖的 20 多岁女性而言。

随后，你的风险状况可以赋予你与医生共同确定最适合你的理想筛查方案的能力。这也让你有机会在为时已晚之前进行干预——例如通过改变生活方式（如减少饮酒或增加运动），或使用降低风险的药物和手术。Lehman 博士表示，这不仅是提高早期检出率的机会。“我们正试图从根本上阻止癌症的发生。”

摄影：Rona Ahdout
视觉总监：Fabienne Le Roux
艺术总监：Christine Giordano